Der Afghanistan-Konflikt begann 1978 und fiel mit mehreren bemerkenswerten Operationen der Central Intelligence Agency (CIA) der Vereinigten Staaten (USA) zusammen. Die erste Operation mit dem Codenamen Operation Cyclone begann Mitte 1979, während der Präsidentschaft von Jimmy Carter. Sie finanzierte die antikommunistischen Mudschaheddin-Guerillas in Afghanistan nach einem Staatsstreich der Demokratischen Volkspartei Afghanistans (PDPA) im April 1978 und während der fast zehnjährigen militärischen Besetzung Afghanistans durch die Sowjetunion (UdSSR) und lieferte schließlich auch Waffen an diese. Carters Nachfolger Ronald Reagan unterstützte eine Ausweitung der Reagan-Doktrin, die den Mudschaheddin und verschiedenen anderen antisowjetischen Widerstandsbewegungen in der ganzen Welt half.
Die Operation Cyclone unterstützte in erster Linie militante islamistische Gruppen, die vom Regime von Präsident Muhammad Zia-ul-Haq in Pakistan, das im Süden und Osten an Afghanistan grenzt, bevorzugt wurden, und zwar auf Kosten anderer Gruppen, die gegen die mit der Sowjetunion verbündete Demokratische Republik Afghanistan (DRA) kämpften. Insbesondere und aus Rücksicht auf die Prioritäten des pakistanischen Geheimdienstes Inter-Services Intelligence (ISI) kamen die CIA-Mittel unverhältnismäßig stark den von der Muslimbruderschaft inspirierten afghanischen Mudschaheddin-Kommandeuren zugute, vor allem Gulbuddin Hekmatyar und Jalaluddin Haqqani; die CIA baute ab Ende 1984 auch eine begrenzte einseitige Beziehung zu dem vergleichsweise gemäßigten nordafghanischen Kommandeur Ahmad Shah Massoud (einem Favoriten des britischen Geheimdienstes) auf. Die Operation Cyclone war eine der längsten und teuersten CIA-Operationen, die je durchgeführt wurden; sie kostete 1980 mehr als 20 bis 30 Millionen Dollar pro Jahr und erreichte in dem im Oktober 1987 endenden Finanzjahr einen Höchststand von 630 Millionen Dollar. Das Programm begann bescheiden mit der Bereitstellung antiker britischer Lee-Enfield-Gewehre, umfasste aber ab 1986 auch hochmoderne US-Waffen wie Tausende von Boden-Luft-Raketen des Typs FIM-92 Stinger. Michael Pillsbury, Morton I. Abramowitz, der Direktor des Zentralen Nachrichtendienstes (DCI) William J. Casey und der Leiter der CIA-Station in Islamabad, Milton Bearden, wurden unter anderem als die Architekten der ehrgeizigen Eskalation der CIA-Aktivitäten in Afghanistan ab 1985 genannt, als die Reagan-Regierung einen Kompromiss mit dem reformorientierten sowjetischen Führer Michail Gorbatschow zugunsten eines totalen Sieges der Mudschaheddin ablehnte. Die Finanzierung wurde bis Januar 1992 fortgesetzt, als die Mudschaheddin während des Bürgerkriegs in Afghanistan (1989-1992) gegen die Kräfte der PDPA von Mohammad Najibullah kämpften.
Nach dem Abzug der Sowjets aus Afghanistan im Februar 1989 war es das Ziel der CIA, die unter sowjetischer Besatzung gebildete Regierung Nadschibullah zu stürzen, auch wenn das Außenministerium der Regierung George H. W. Bush der von der CIA vorgeschlagenen militärischen Lösung manchmal offen skeptisch gegenüberstand. 1990 arbeiteten der ISI und Hekmatyar daran, ihre afghanischen Rivalen, insbesondere Massoud, im Vorfeld des erwarteten Falls der afghanischen Hauptstadt Kabul gewaltsam auszuschalten. Trotz dieses internen Krieges formulierten ISI und CIA gemeinsam einen Plan zur Einnahme von Dschalalabad und Kabul in den Jahren 1989-1990, was einen Höhepunkt der Zusammenarbeit zwischen den beiden Spionageagenturen darstellte. Als Teil der Offensive bezahlte die CIA Massoud dafür, den Salang-Pass zu schließen, was Massoud jedoch nicht tat. Die Regierung Najibullah brach schließlich im April 1992 zusammen, einige Monate nach der Auflösung der Sowjetunion im Dezember 1991 und dem Ende der US-Hilfe für die Mudschaheddin. Afghanistan blieb ein gescheiterter Staat, der sich in einem facettenreichen Bürgerkrieg befand, der von schrecklichen Gräueltaten und der Zerstörung Kabuls durch Raketenangriffe mit vielen Opfern gekennzeichnet war. Während einige US-Beamte das Aufkommen der Taliban-Miliz zunächst begrüßten, da sie versuchte, ihre Vision einer islamischen Ordnung im paschtunischen Kernland von Kandahar und dann im restlichen Afghanistan wiederherzustellen, war die Regierung von Präsident Bill Clinton in der zweiten Hälfte der 1990er Jahre zunehmend besorgt über die Beziehungen zwischen Pakistan und den Taliban, da die Taliban und die mit ihnen verbündete Gruppe Al-Qaida zu einer direkteren Bedrohung für die USA, ihre Bürger und ihre ausländischen Würdenträger wurden. Als Reaktion auf die Anschläge vom 11. September 2001 arbeiteten CIA-Mitarbeiter während der Invasion der Vereinigten Staaten in Afghanistan eng mit Massouds Anti-Taliban-Miliz Nordallianz zusammen. Während der Invasion, die größtenteils von der CIA geplant wurde, lehnte die Regierung von Präsident George W. Bush den Rat vieler CIA-Offiziere ab, Army Rangers und Marines nach Tora Bora zu schicken, was Osama bin Laden und anderen Al-Qaida-Führern die Flucht nach Pakistan ermöglichte. Während der fast 20-jährigen militärischen Besetzung Afghanistans durch die USA waren von der CIA unterstützte afghanische Paramilitärs an zahlreichen Massakern und Kriegsverbrechen beteiligt, vor allem an dem Massaker von Dasht-i-Leili im Jahr 2001.